抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是通過一個(gè)化學(xué)鏈將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中?？贵w偶聯(lián)藥物的研究可以追溯到1910年，但是直到2000年，首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物（商品名Mylotarg，Pfizer研發(fā)）才被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定，導(dǎo)致致死性毒性的產(chǎn)生，于2010年撤市。這使得本就不明朗的ADC藥物研究，更蒙上了一層陰影。
圖1?ADC藥物的組成
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但是隨著Takeda/SeattleGenetics通過對(duì)原有技術(shù)的改進(jìn)，利用自己的新型抗體偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)了brentuximabvedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗體偶聯(lián)藥物，并與2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。2013年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的Ado-trastuzumabemtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌，這是首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個(gè)藥物的研發(fā)成功，ADC藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。
圖2?ADC發(fā)展史（來源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）
圖3?ADC藥物各組分的性質(zhì)（來源：Lancet）
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在ADC的純化工藝中常用到的分離方法，一種是在抗體上結(jié)合藥物之后，通過疏水層析分離出結(jié)合不同數(shù)量小分子藥物的ADC；另一種是通過尺寸排阻層析根據(jù)分子尺寸的差異，分離ADC的多聚體和未反應(yīng)試劑。
下表是部分已獲批的ADC藥物的純化工藝及可使用的 TOYOPEARL填料。
表1 TOYOPEARL填料用于ADC藥物純化（來源：TOYOPEARL?技術(shù)資料）
通用名稱 （蛋白質(zhì)名稱及藥物名稱） | 產(chǎn)品名稱 （國際通用名稱） | 公司名稱 | 純化工藝* （推測） | 可使用的 TOYOPEARL 填料 |
Humanized anti-CD33 IgG4 conjugated to calicheamicin | Mylotarg? (Gemtuzumab ozogamicin) | Pfizer/Wyeth | (AFC-AEC)-SEC ? | (TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCapDEAE-650) -TOYOPEARLHW-55F |
Humanized anti-HER2 IgG1 conjugated to maytansinoid, DM1 | Kadcyla? (Trastuzumab emtansine) | Genentech/Roche | (AFC-CEC) | (TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650) |
Human anti-Nectin 4 IgG1 conjugated to MMAE | Padcev? (Enfortumab vedotin-ejfv) | 安斯泰來/ Seattle Genetics | (AFC) | (TOYOPEARL AF-r Protein A HC-650F/AF-Chelate 650M) |
Humanized anti-BCMA IgG1 conjugated to MMAF | Blenrep? (Belantamab mafodotin-blmf) | GlaxoSmithKline | (AFC-AEC) | (TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - NH2-750F, GigaCap Q-650) |
Humanized anti-TROP2 IgG1 conjgated to SN-38 | Trodelvy? (Sacituzumab govitecan-hziy) | Immunomedics | (AFC-?)-HIC | (TOYOPEARL AF-rProtein A HC -650F - ?) - Phenyl-650, PPG-600M |
Humanized anti-HER2 IgG1 conjugated to MMAE | Aidixi?、愛地希? (Disitamab vedotin) | RemeGen | (AFC-CEC-SEC)- SEC | (TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - HW-55) - HW-40? |
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